無用之用：論療效無益的臨床試驗 Futility in Clinical Trials

Gem Wu

1 月 5 日

安寧病房都要求我們每週讀一篇文章，本篇文章為今天於病房會議時的報告內容。

臨床試驗的目的

我要怎麼知道醫師給的藥、廣告裡的營養品，與路邊看到的療法有沒有效？以當代科學的觀點來看，鄰居說有用不算，樣本太少且沒有對照組，我們必須要靠臨床試驗（Clinical Trials）才知道療效。

針炙、西藥、O雞精有效嗎？實驗後才知道。

臨床試驗的目的，除了再於優化診療模式外，在實務層面，可以取得如食藥署等監管機構的核可，並量化對病人的幫助。

然而，不是所有的臨床試驗都能從一而終，有些試驗被提早中止，而中止的原因，我們可以從明O花露水的情境題來理解：

當我們看到「明O花露水之回春效果試驗提早結束。」請問哪些選項為可能原因？

A. 效果太好，每一個聞到的阿嬤都變回十八歲。
B. 效果普通，有聞和沒聞一樣，阿嬤還是阿嬤。
C. 效果負面，許多阿嬤聞完立刻暈倒。
D. 以上皆有可能。

以「試驗提早結束」的原因來看，只有三種：

(A) 有效 (benefit)
(B) 療效無益 (futility)
(C) 病人無法承受 (tolerability concerns)

明O花露水並沒有接受嚴格的臨床試驗考驗，療效無從證實，我們只能回答「以上皆有可能」。

療效無益的概念

在這篇文章中的「療效無益」便是選項 B 的狀況：「效果普通，有聞和沒聞一樣，阿嬤還是阿嬤。」

而療效無益會有三種可能的原因：「證據顯示沒有療效」、「大量資料不全以致難以分析結果」，以及「事件發生率過低，無法有比較的意義」。

以「證據顯示沒有療效」這個原因為例，早期阿茲海默症試驗1638 (EMERGE) 與 1647 (ENGAGE) 位病人因針對類澱料標靶藥Aducanumab無效而中止。而「大量資料不全」通常是執行層面與單位的問題，較少有被宣告中止的試驗明確被指出此因（講出來想必也會十分尷尬）。至於「事件發生率過低」，則可以從ACTIV-4b 試驗的案例來理解。在ACTIV-4b 試驗中，因 COVID-19 疫苗可能產生血栓，實驗人員在打疫苗前先給予病人抗血栓藥物。但血栓機率發生太低 (3/558)，無法產生有意義統計結果，因此先行中止。以上原因由數據與安全監測委員會 (Data and Safety Monitoring Boards; DSMB) 。

文章中以西班牙大型臨床試驗，共1401位大血管中風病人參加的 RACECAT 為例。只要一中風，病人有兩條路：

A路線（對照組）：小醫院藥物溶栓後，轉至大醫院手術取栓。
B路線（實驗組）：直接送至大醫院藥物溶栓、手術取栓。

其後以中風後九十天的中風整體狀態分級（modified Rankin Scale, mRS）為療效評估標準。很不幸地，試驗在第二個期中分析時被中止，原因是「特地送病人到取栓單位」這件事本身也缺乏效力。

我們可以觀察到，RACECAT 在「療效無益」的裁定中，主要以「統計上療效無益」為由。剛剛提到的療效無益有三個原因，而這邊為兩種型態，這兩種型態分別為：

統計上療效無益 Statistical Futility
實務上窒礙難行 Infeasibility

統計上療效無益 (Statistical Futility)，除了用 p 值是否達顯著來看，還有條件檢定力 (conditional power, CP)、預測概率 (predictive probabilities)，以及貝氏事後概率分佈 (Bayesian posterior probabilities)。如果是統計上的療效無益，我們就能說實驗項目與對照項目在設定的結果上沒有差異。

實務上窒礙難行 (Infeasibility)，則包括各種不可抗力之外因、經費不足、試驗者不夠等，像 COVID-19 來襲以致試驗中斷，也是實務上窒礙難行。我們無法說實驗組與對照組沒差，只能說證據不足、結論未明。

當 DSMB 委員會宣告療效無益時，還有分具強制力 (binding，又譯綁定) 與不具強制力的 (non-binding，又譯非綁定) 宣告。

解讀療效無益試驗結果的好處與限制

莊子所言「無用之用」，很能詮釋「療效無益」宣告的作用。它的好處在於：節省成本、減少不必要的傷害，以及讓病人有更多機會參加到實際有幫助的試驗。

臨床試驗的「療效無益」對試驗結果的影響則是：型一偏誤（偽陽性）的減少，以及型二偏誤（偽陰性）增加。