OpenAI研发 GPT - 4b micro 的新AI模型或将改变生物医疗领域的未来

山中因子在胎儿发育中的作用

山中因子（Yamanaka factors）是一组蛋白质，由诺奖得主山中伸弥在2006年提出，包括Oct4、Sox2、Klf4和c - Myc共4种因子，又称OSKM。在胎儿发育过程中，山中因子起着极为关键的作用。

胎儿的生长发育是一个极其复杂且精细的过程，各类细胞需有序地分裂、分化、迁移以及发生形态结构的特化等。山中因子在这一系列过程中的意义在于，它似乎如同一个“指挥中枢”角色的生物信号启动者。以干细胞来说，在胚胎发育早期，干细胞具有一种“全能性”，也就是它们能够分化成身体内几乎所有类型的细胞。山中因子能够参与维持胚胎干细胞的这种多能性状态，确保干细胞可以朝着各种不同的细胞命运发展，例如分化形成神经细胞、肌肉细胞、血细胞等各种类型的组织特异细胞，进而构建起胎儿身体的各个部分体系。

同时，山中因子还关联到细胞间的相互作用协调。在胎儿发育期间，细胞并非是各自为战，它们之间存在着繁复的信号传导、物质交换等相互作用的网络关系。山中因子可以影响细胞之间的通讯机制，保证整个细胞群体以一种协同的方式发育。假设在正常的神经发育场景中，山中因子可能参与到神经干细胞和周围细胞（如神经胶质细胞前体细胞等）之间的平衡调节。倘若山中因子的表达或者功能出现异常，很可能会引发胎儿发育的一系列问题，例如发育畸形、器官形成障碍等。

AI如何精准设计山中因子

OpenAI开发了名为GPT - 4bmicro的人工智能模型来精准设计山中因子。这一模型与其它相关模型（如用于预测蛋白质结构的AlphaFold）工作原理存在不同，是专门为处理这类蛋白质而构建的，主要因为山中因子本身结构比较松散。

在设计过程中，OpenAI采用了大量物种的蛋白质序列实例以及蛋白质相互作用相关信息作为GPT - 4bmicro模型的训练素材。Retro的科学家运用了类似于“few - shot”的提示方式来引导模型产生可能的山中蛋白质重新设计方案，即向模型提供一系列带有答案的示例作为上下文提示，接着加入一个待模型生成答案的新示例来指引模型向生成符合需求的山中因子设计方案前行。

虽然传统的基因工程师在实验室中能够采用特定的方法引导分子的进化，但往往受限于实验条件，只能测试数量相当有限的可能性。然而对于典型长度的蛋白质而言，理论上的改造方式却近乎无限。GPT - 4bmicro模型却能够经常性地生成包含显著改动的设计建议，在对山中因子进行设计时，甚至能够改变蛋白质中三分之一的氨基酸组成。模型提出的设计建议经过实际的实验室验证确实表现十分优异，能够对山中因子进行有效的优化和改造，例如在将普通细胞转化为干细胞的能力上得以大幅提升，远超原始的山中因子的功效，如此便实现了对山中因子的精准设计。

成熟细胞重返年轻态的原理

成熟细胞重返年轻态就是将已分化、功能形态较为固定、呈现出衰老特征（如细胞分裂能力下降、新陈代谢减缓、细胞损伤物质积累之类特征）的细胞逆转变成类似干细胞状态。实现这一过程涉及细胞重编程的机制。

首先，细胞内部是遗传信息的“大本营”，山中因子在这一场景下进入成熟细胞后可以和细胞内的许多基因启动子等调控元件发生相互结合作用。以这一结合为起始点，那些在成熟细胞中原本已经关闭或者表达量极低（因为特定的分化程序关闭了相关基因，例如肌肉细胞中与神经细胞功能相关基因就处于关闭状态）的基因将重新被开启或者表达量得以调整，从而逐步改变细胞的基因表达图谱。

顺着这个方向深入理解，随着细胞内特异性基因表达程序发生改变，细胞内的代谢状态也会相应地受到影响，这就如同车辙路线改变之后，沿着车辙前行的车身（对应细胞）的行进情况（对应细胞功能状态）也会发生变化。从代谢层面看，各种代谢途径的活性会发生重调，比如与细胞分裂相关的能量代谢和物质合成代谢从衰老细胞的抑制状态开始逐步被调动到活跃起来。

从细胞的表观遗传角度考虑，细胞内的DNA甲基化状态、组蛋白修饰状态等这些与基因表达密切相关的表观遗传标记也会被山中因子扰乱原有状态。例如原本高度甲基化抑制基因表达的某些区域可能发生去甲基化，使得曾经沉默的基因“开口说话”。形象地说，细胞刚刚生成的时候是一张白纸（自身是干细胞状态没有太多特定的功能和结构限制），随着发育和分化在白纸上做了很多标记（对应各种表观遗传修饰等特殊指令，引导细胞往独特的细胞功能身份进化），现在山中因子像是橡皮擦的角色，擦去一部分标记重新让一些功能模块可以发挥，细胞从而朝着年轻态干细胞那样有广泛分化潜能的方向转变，最终实现成熟细胞重返年轻态的神奇效果。

提升山中因子蛋白质生产效率的方法

OpenAI开发出的GPT - 4bmicro模型显著地提高了山中因子蛋白质的生产效率。之前，在常规的实验室环境下细胞重编程的效率一直处于极低水平，例如细胞重编程整个过程往往需要数周的时间，而且在实验室里培养的细胞中通常只有不到1%能够成功完成这种逆生长的转变，这意味着山中因子的工作效率极为低下，转化生成干细胞的数量极低。

GPT - 4bmicro模型采用大量物种的蛋白质序列实例以及蛋白质相互作用相关信息对模型进行训练，它以一种极为特殊的、适合处理山中因子这种结构松散蛋白质的技术逻辑来构建模型，这种专门化的构建以及针对性训练素材的使用方式有助于提升模型对山中因子特性的把握以及优化能力。

在模型的运作方式方面，通过“few - shot”提示方式引导模型聚焦于山中因子蛋白质结构优化，模型可以在极为广袤的蛋白质结构可能性空间中搜索较优解。以一个类比来解释，就像是在众多错综复杂的迷宫通路（代表蛋白质的无数种可能设计结构）中更合理地找到出口（代表符合高效功能需求的山中因子蛋白质结构）。一旦模型生成了相关的优化设计建议，在现实实验室环境下，科学家依据其建议对山中因子进行改造后，从初步的测量结果来看，效果提升了50倍以上，有效地提升了山中因子蛋白质的生产效率，更高效地将普通细胞转化为干细胞。

山中因子相关研究的最新进展

在当下，有关山中因子的研究中，OpenAI与RetroBiosciences的合作成果显著。他们通过人工智能（GPT - 4bmicro模型）深入参与到山中因子的研究里。

首先是AI参与设计山中因子这一突破性事件，AI在生物技术领域出现这种创新的应用，改变了传统上依赖人工经验和较为有限的实验室探索模式。其设计出的山中因子新蛋白质成功地让干细胞生产效率提升了多达50倍，意味着在将普通细胞转化成为干细胞这件事上人类有了更高效的“工具”。

这种能够促使成熟细胞重返年轻态的山中因子研究成果为再生医学开拓新的边界。特别是在器官创造方面，如果能够高效地利用山中因子相关成果在体外进行细胞的重编程构建有机组织，这会为缺乏器官供体的众多患者带来新希望。在治疗应用前景上看，像糖尿病、心脏病等这类曾经被视为难以治愈的疾病也可能借助山中因子这个突破口找到治愈的可能路径，因为可以设想利用山中因子将患者已有的细胞经过重编程转化为健康的可以起正常生理功能的细胞类型，替换那些疾病引发功能异常的细胞似乎变为可行的治疗思路。

并且从AI角度来看这一合作项目，过去AI研究领域较少深度触及生物学蛋白质因子这样结构松散且传统研究方式比较受挫的对象，而如今这种新的尝试也为AI技术在生物领域进一步渗透，开发专门针对生物医学特殊结构数据和处理任务提供全新的思路和实践经验，是一种学科交叉融合的典范。近期研究在改变细胞命运这一关键技术能力的提升上实现了巨大的飞跃，它还为后续更多疾病治愈愿景、衰老干预策略、再生医疗深入革新等多个研究大方向奠定了扎实的基石，当然整个成果距离大量实际应用还有一段路要走，不过从研究进展角度来说是具有划时代意义的。